Организация и функционирование молекулярно-генетических систем IV: генные сети

Преподаватели: к.б.н. Игнатьева Е.В., к.т.н. Деменков П.С., к.б.н. Иванисенко В.А.

	Бакалавриат	Магистратура
Аннотация рабочей программы дисциплины	Скачать	Скачать
Рабочая программа	Скачать	Скачать
Фонд оценочных средств	Скачать	Скачать
Трудоемкость дисциплины	2 З.Е. (72 ч.)
Форма промежуточной аттестации	Экзамен

Содержание дисциплины включает изложение представлений о генных сетях (ГС), сформировавшихся на разных этапах развития молекулярной биологии и генетики: (1) концепцию молекулярно-генетических систем управления (МГСУ); (2) представление о генных сетях, как о молекулярно-генетических системах, обеспечивающих формирование фенотипических характеристик организмов на основе информации, закодированных в их геномах; (3) понятие «ассоциативные генные сети», которые содержат расширенный набор типов вершин (включая биологические процессы, заболевания, фенотипические характеристики, мутации, терапевтические воздействия). В рамках дисциплины также даются первоначальные сведения о применении методов молекулярной генетики, молекулярной биологии и биоинформатики для реконструкции ГС и об аннотации ГС в базах данных.

1. Введение в информационную биологию и биоинформатику : учебное пособие : [для студентов вузов : в 5 т.] / М-во образования и науки РФ, Новосиб. гос. ун-т, Сиб. отд-ние Рос. акад. наук, Ин-т цитологии и генетики ; под ред. Н.А. Колчанова, О.В. Вишневского, Д.П. Фурман .— Новосибирск : Редакционно-издательский центр НГУ, 2012- .— ; 24 см .— ISBN 978-5-4437-0032-8, 500 экз..Т.3: Гл.3: Теория генных сетей; Гл.4: Картирование генов, контролирующих сложные признаки человека / [Е.А. Ананько, Т.И. Аксенович, К.В. Гунбин и др.] .— , 2015 .— 297 с (доступно через Интернет https://e-lib.nsu.ru//reader/bookView.html?params=UmVzb3VyY2UtMjI5/cGFnZTAwMQ)
2. Колчанов Н.А., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А., Подколодная О.А., Игнатьева Е.В., Горячковская Т.Н., Степаненко И.Л. Генные сети. // Молекулярная биология, 2000, 34, 4, 533-544.
3. Колчанов Н.А., Игнатьева Е.В., Подколодная О.А., Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г. Генные сети // Вавиловский журнал генетики и селекции, 2013, Том 17, № 4/2, стр.833-850
4. Презентации лекций на сайте КИБ http://kib.nsu.ru/?page_id=5481
5. Системная компьютерная биология, 2008, Новосибирск, СО РАН, 769 с.
6. The Regulatory Genome: Gene Regulatory Networks In Development And Evolution Eric Davidson. Burlington, MA:Elsevier, 2006. 304 p. ISBN: 0-12-088563-8
7. Введение в информационную биологию и биоинформатику : учебное пособие : [для студентов вузов : в 5 т.] / М-во образования и науки РФ, Новосиб. гос. ун-т, Сиб. отд-ние Рос. акад. наук, Ин-т цитологии и генетики ; под ред. Н.А. Колчанова, О.В. Вишневского, Д.П. Фурман .— Новосибирск : Редакционно-издательский центр НГУ, 2012- .— ; 24 см .— ISBN 978-5-4437-0032-8, 500 экз..Т.3: Гл.3: Теория генных сетей; Гл.4: Картирование генов, контролирующих сложные признаки человека / [Е.А. Ананько, Т.И. Аксенович, К.В. Гунбин и др.] .— , 2015 .— 297 с

Дополнительная литература
8. Колчанов Н.А., Захаров И.К. Вадим Александрович Ратнер: биография и библиография // Вестник ВОГиС, 2005, Том 9, № 2 107-124
9. Колчанов Н.А., Подколодная О.А., Игнатьева Е.В., Хлебодарова Т.М., Проскура А.Л., Суслов В.В., Воронич Е.С., Дубовенко Е.А. Интеграция генных сетей, контролирующих физиологические функции организма // Информ. Вестник ВОГиС. 2005. Т. 9., № 2. С. 179-198.
10. Колчанов Н.А., Шиндялов И.Н. Теоретическое исследование эволюции регуляторных контуров при различных типах отбора // Проблемы генетики и теории эволюции. Ред. Шумный В.К., Колчанов Н.А., Рувинский А.О. Новосибирск: Наука, 1991. с. 268-279.
11. Мигинский Д. С. и др. Технология семантической интеграции баз данных в системной биологии // Вычислительные технологии. 2008, Том 13, №6.
12. Подколодная, О. А., Подколодная, Н. Н., & Подколодный, Н. Л. Циркадные часы млекопитающих: генная сеть и компьютерный анализ // Вавиловский журнал генетики и селекции, 2014, Том 18, №4-2, стр.928-938.
13. Ратнер Вадим Александрович – статья в разделе «Генетики Сибири» из материалов Музея истории развития генетики в Сибири http://www.bionet.nsc.ru/museum/index.php?id=11
14. Сайк О.В., Н.А. Коновалова, П.С. Деменков, Н.В. Иванисенко, Т.В. Иванисенко, Д.Е. Иванощук, М.Н. Пономарева, О.С. Коновалова, О.А. Подколодная, И.Н. Лаврик, 4, Н.А. Колчанов, В.А. Иванисенко Молекулярно-генетические механизмы взаимодействия процессов ответа клетки на механический стресс и нейронального апоптоза при первичной открытоугольной глаукоме // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2016, Том 20, №6, стр.840-847
15. Ananko E.A., Podkolodny N.L., Stepanenko I.L., Ignatieva E.V., Podkolodnaya O.A., Kolchanov N.A. GeneNet: a database on structure and functional organization of gene networks // Nucleic. Acid Research, 2002, 30 (1), pp. 398-401.
16. Ananko E.A., Podkolodny N.L., Stepanenko I.L., Podkolodnaya O.A., Rasskazov D.A., Miginsky D.S., Likhoshvai V.A., Ratushny A.V., Podkolodnaya N.N., Kolchanov N.A.: GeneNet in 2005. // Nucleic Acids Research. 2005. 33. D425-427.
17. Cheung WA, Ouellette BF, Wasserman WW. Quantitative biomedical annotation using medical subject heading over-representation profiles (MeSHOPs). // BMC Bioinformatics. 2012;13:249
18. Chu JH, Hart JE, Chhabra D, Garshick E, Raby BA, Laden F. Gene expression network analyses in response to air pollution exposures in the trucking industry. // Environ Health. 2016;15(1):101
19. Ivanisenko V.A., Saik O.V., Ivanisenko N.V., Tiys E.S., Ivanisenko T.V., Demenkov P.S., Kolchanov N.A. ANDSystem: an Associative Network Discovery System for automated literature mining in the field of biology. // BMC Systems Biology 2015, 9(Suppl 2):S2
20. Manissorn J, Khamchun S, Vinaiphat A, Thongboonkerd V. Alpha-tubulin enhanced renal tubular cell proliferation and tissue repair but reduced cell death and cell-crystal adhesion. // Sci Rep. 2016;6:28808
21. Şenbabaoğlu Y, Sümer SO, Sánchez-Vega F, Bemis D, Ciriello G, Schultz N, Sander C. A Multi-Method Approach for Proteomic Network Inference in 11 Human Cancers. // PLoS Comput Biol. 2016;12(2):e1004765

ЛЕКЦИЯ 1 История становления понятия «Генные сети»: концепция МГСУ.

Приложение принципов кибернетики к теоретическому описанию явлений жизни. Концепция молекулярно-генетических систем (МГСУ), разработанная профессором В.А.Ратнером. Блочно-модульное строение МГСУ клетки. Понятия в рамках МГСУ: сайзер, оперон, двухоперонный триггер, эпиген, генные сети. Роль обратных связей: варианты генов и генных систем с обратными связями. Строение и функционирование лактозного и триптофанового оперона у бактерий: приложение представлений, разработанных в рамках теории МГСУ. Пример реального триггера — система управления репликацией у фага лямбда. Современные представления о сложности регуляции жизненного цикла фага лямбда.

ЛЕКЦИЯ 2 Теория генных сетей (ГС).

Современное определение понятия «генные сети». Обязательные типы структурных и функциональных компонентов генных сетей. Метод формализованного графического представления ГС, разработанный в рамках технологии GeneNet (разработка ИЦиГ СО РАН). Функциональные модули ГС: пути передачи сигналов, метаболические пути. Структурная классификация метаболических путей. Элементарные события в метаболических генных сетях. Пути передачи сигналов: конвергентность и дивергентность, амплификация сигнала.
Базовые принципы организации генных сетей. Существование большого разнообразия молекулярных механизмов, обеспечивающих реализацию обратных связей. Наличие в каждой сети «центральных» генов и белков. Кассетный принцип регуляции. Молекулярная бюрократия. Авторегуляция генной сети, осуществляемая благодаря функционированию регуляторных контуров с положительными и отрицательными обратными связями. Положительные и отрицательные обратные связи – обязательные компоненты генных сетей. Малые регуляторные контуры с положительными и отрицательными обратными связями.
Четыре характерных типа динамики критических переменных. Пример генной сети гомеостаза: регуляция уровня холестерина в клетке. Пример генной сети стрессового ответа: ответ клетки на тепловой шок. Примеры генной сети циклических процессов: простейшая сеть — авторепрессилятор и супербольшая сеть регуляции клеточного цикла.

ЛЕКЦИЯ 3 Часть 1. Теория генных сетей.

Четыре характерных типа динамики критических переменных (повторение тезиса прошлой лекции). Пример генной сети дифференцировки и морфогенеза: регуляция дифференцировки и созревания эритроцитов. Базовый принцип организации генных сетей — иерархическая организация: (1) элементарные структурные мотивы; (2) интеграция локальных генных сетей в крупномасштабные сетевые структуры. Базовый принцип организации генных сетей — компартментализация ГС. Пример сети организменного уровня, объединяющей сети органов и тканей: генная сеть регуляции эритропоэза. Пример надорганизменной сети, объединяющей генные сети паразита и хозяина: клетка, инфицированная вирусом.
Часть 2. Роль транскрипционных факторов (ТФ) в генных сетях.
ТФ функционируют в составе внутриклеточных сенсоров состояния клети. Примеры сенсоров: (1) реакция на гипоксию (HIF-1alpha); (2) регуляция уровня холестерина в клетке (SREBP); (3) ответ клетки на окислительный стресс (Nrf2). Транскрипционные факторы – элементарные компоненты генных сетей, определяющие их сложность: (1) ТФ могут участвовать в реализации нескольких регуляторных контуров с обратными связями (2) ТФ интегрируют различные сигналы о состоянии клетки.

ЛЕКЦИЯ 4 Часть 1. Генные сети в эпоху высокопроизводительного секвенирования. Транскрипционные регуляторные сети (TRN). Экспериментально-теоретические подходы к реконструкции транскрипционных регуляторных сетей.

Некоторые основные понятия теории графов и их применение для классификации сетей по типам вершин и связей. Сети взаимодействий между генами / белками и их виды в зависимости от типов связей (сети белок-белковых взаимодействий, регуляторные, сети коэкспрессирующихся генов, сети, построенные на основе совместной встречаемости в текстах статей и т.д.).
Часть 2. Реконструкция сетей на основе данных омиксных технологий.
Интернет-доступные информационные компьютерные системы, позволяющие экстрагировать данные по связям различных типов между генами/белками (STRING, GeneMANIA и др.). Компьютерная система Cytoscape – возможности реконструкции, визуализации и анализа сетей.
Часть 3. Представление информации по генным сетям и их функциональным модулям в базах данных.
База данных по генным сетям GeneNet, разработанная в ИЦиГ СО РАН: графический язык представления данных, способы визуализации, информационное содержание. Базы данных, содержащие схемы метаболических и сигнальных путей, а также схемы регуляции биологических процессов различного уровня сложности: KEGG, REACTOME, BIOCARTA, MetaCYC и др. (способы визуализации, информационное содержание, возможности экстракции информации).

Лекция 5 Интеграция разрозненных источников информации по биомедицинской тематике.

Обзор Интернет-ресурсов, содержащих разнообразную информацию о генах, белках, метаболитах, микроРНК, заболеваниях и др., представленную в различных форматах. Интеграция разрозненных источников информации (единый формат, единый способ графического и текстового представления, возможность выполнения поискового запроса ко всем данным). Преимущества интеграция биологических данных. Ресурсы, интегрирующие биологическую информацию из разнородных источников: ANDSystem, STRING, GeneMania, Pathway Commons. Примеры исследований, выполненных с использованием этих ресурсов.

ЛЕКЦИЯ 6 Реконструкция и анализ ассоциативных генных сетей

Реконструкция ассоциативных генных сетей, основанная на методах автоматического анализа текстов (text-mining). Словарь MeSH терминов и компьютерные системы Meshops и Coremine. Система ANDSystem – как пример системы, использующей автоматический анализ текстов для реконструкции ассоциативных генных сетей. Источники информации. Онтологии, используемые в ANDSystem. Модуль автоматического анализа текстов в ANDSystem. Точность и полнота информации, извлеченной методом text-mining. Краткая характеристика интерфейса AndVisio, реализованного в ANDSystem. Примеры задач, которые можно решать с помощью ANDSystem. Выявление структурно-функциональных особенностей ассоциативных генных сетей. Выявление кластеров в генных сетях. Поиск регуляторных контуров. Идентификация ключевых генов, хабов. Выявление центральных вершин в генных сетях, расчет показателей центральности вершин. Определение сверхпредставленных Gene Ontology биологических процессов (ресурс DAVID). Приоритизация генов-кандидатов (ресурсы Endeavour, ToppGene, DIR).

Практическое занятие 1

База KEGG Pathway и компьютерная система GeneMANIA. Знакомство со способом представления данных в базе KEGG Pathway, а также возможностями и способами представления данных в системе GeneMANIA. Цели занятия: (1) овладение методикой формирования списка генов на основе данных из базы KEGG Pathway; (2) овладение методом экстракции данных о белок-белковых взаимодействиях из системы GeneMANIA; (3) овладение навыками визуализации и анализа сетей в системе Cytoscape.

Практическое занятие 2

Компьютерные системы STRING и Cytoscape. Знакомство с возможностями информационной компьютерной системы STRING и компьютерной системы визуализации и анализа данных Cytoscape. Цели занятия: (1) овладение методами экстракции данных из информационной компьютерной системы STRING; (2) визуализация и анализ сетей белок-белковых взаимодействий в системе Cytoscape; (3) сопоставление характеристик сети белок-белковых взаимодействий, полученной с помощью системы STRING, с характеристиками сети, полученной на предыдущем занятии с помощью системы GeneMANIA.

Практическое занятие 3

Компьютерная система ANDSystem. Пример реконструкции генной сети с использованием методов автоматического анализа текстов (text-mining). Словари названий биологических объектов, лингвистические шаблоны в системе ANDSystem. Точность и полнота информации, извлеченной методом text-mining. Цели занятия: получение представления о методе автоматического анализа текстов; знакомство с компьютерной системой ANDSystem.

Практическое занятие 4

Знакомство с интерфейсом системы AndVisio. Возможности поиска и фильтрации данных в AndVisio. Выявление центральных вершин в генных сетях. Расширение генной сети с заданными условиями. Приоритизация генов-кандидатов ресурсами Endeavour, ToppGene, DIR. Анализ сверхпредставленных Gene Ontology биологических процессов ресурсом DAVID. Сравнение результатов реконструкции генных сетей различными системами (ANDSystem, GeneMANIA, STRING и KEGG Pathway). Цели занятия: овладение методами реконструкция и анализа генных сетей с помощью интерфейса AndVisio, реализованного в системе ANDSystem, и других ресурсов; сопоставление генных сетей, полученных разными системами.

1. Концепция молекулярно-генетических систем управления (МГСУ), разработанная профессором В.А.Ратнером: перечислить основные понятия, связанные с концепцей МГСУ, которые были рассмотрены в первой лекции.
2. Иерархическое блочно-модульное строение МГСУ клетки: перечислить все модули (блоки), входящие в МГСУ, и построить отношения между ними.
3. Понятия в рамках МГСУ: сайзер, оперон, генные сети (понятие «генные сети» было сформулировано при описании блока управления развитием/онтогенезом).
4. Понятия в рамках МГСУ: оперон, двухоперонный триггер, эпиген
5. Роль обратных связей в рамках МГСУ. Строение и функционирование лактозного оперона у бактерий. Какой это оперон — индуцируемый или репрессируемый?
6. Роль обратных связей в рамках МГСУ. Строение и функционирование триптофанового оперона у бактерий. Какой это оперон — индуцируемый или репрессируемый?
7. Пример реального триггера — система управления репликацией у фага лямбда.
8. Два современных определения понятия «генные сети».
9. Перечислить обязательные типы структурных и функциональных компонентов генных сетей
10. Какие функциональные модули могут входить в генные сети? Охарактеризуйте один из известных Вам типов функциональных модулей.
11. Перечислить семь базовых принципов организации генных сетей
12. Привести несколько примеров молекулярных механизмов реализации регуляторных процессов, обеспечивающих функционирование генных сетей.
13. Приведите пример процесса, иллюстрирующий кассетный принцип регуляции.
14. Что такое молекулярная бюрократия? Как она проявляется на уровне генной сети, отдельного гена, отдельного белка?
15. За счет чего осуществляется авторегуляция генной сети? Приведите несколько примеров малых регуляторных контуров.
16. Перечислить четыре характерных типа динамики критических переменных генных сетей. Охарактеризовать роль обратных связей в формировании одного из типов динамики (любой тип из четырех, на выбор)
17. Сети циклических процессов. Описать простейшую сеть – авторепрессилятор. В чем состоит основная задача управления супербольшой сетью клеточного цикла? Как она решается ??
18. Перечислить четыре уровня в иерархической организации генных сетей. Что такое элементарные структурные мотивы? Приведите примеры.
19. В чем выражается базовый принцип организации генных сетей – компартментализация. Перечислить компартменты четырех иерархических уровней.
20. Роль транскрипционных факторов (ТФ) в генных сетях: функционирование ТФ в составе внутриклеточных сенсоров состояния клети. Каким образом ТФ могут определять сложность генных сетей?
21. Что такое транскрипционные регуляторные сети (TRN)? Какие экспериментально-теоретические подходы к реконструкции транскрипционных регуляторных сетей Вам известны?
22. Сети взаимодействий между генами / белками и их виды в зависимости от типов связей. Дать определение сетям взаимодействий между генами / белками в терминах теории графов.
23. Какие интернет-доступные информационные компьютерные системы, позволяющие экстрагировать данные по связям различных типов между генами/белками, Вам известны? Охарактеризовать возможности одной из них (на выбор)
24. Краткая характеристика системы Cytoscape, что можно делать с помощью этой системы?
25. Перечислить известные Вам базы данных по генным сетям, метаболическим и сигнальным путям и схемам регуляции биологических процессов различного уровня сложности. Охарактеризовать одну из баз (любую, на выбор).
26. Какие интернет-доступные источники информации по участникам ассоциативных генных сетей (генам, белкам, метаболитам, микроРНК, заболеваниям и др.) Вам известны? Охарактеризовать возможности одного из них (на выбор).
27. Назовите преимущества интеграция биологических данных.
28. Краткая характеристика системы ANDSystem, что можно делать с помощью этой системы?
29. Определите понятие «ассоциативные генные сети». Перечислите типы базовых объектов, которыми оперируют ассоциативные генные сети.
30. Что такое MeSH? Краткая характеристика систем, позволяющих оценить со-встречаемость биологических терминов в научных текстах.
31. Дайте определение кластера генной сети. Назовите инструменты, с помощью которых можно выявлять кластеры в генных сетях.
32. Дайте определение хабам. Перечислите известные Вам показатели центральности вершин, дайте их определение.
33. Краткая характеристика ресурса Gene Ontology («Генная онтология»). Расскажите, что такое сверхпредставленные Gene Ontology биологические процессы. Какие ресурсы позволяют их выявлять?
34. Расскажите, что такое приоритизация генов-кандидатов. Назовите интернет-доступные программы/ресурсы, которые позволяют проводить приоритизацию генов.

Название	Ссылка на видео	Презентации
Лекция №1. История становления понятия «Генные сети»: Концепция МГСУ (лектор к.б.н. Игнатьева Е.В.)	Доступ ограничен	Доступ ограничен
Лекция №2. Генные сети (лектор к.б.н. Игнатьева Е.В.)	Доступ ограничен	Доступ ограничен
Лекция №3. Окончание лекции №2. Генные сети в эпоху высокопроизводительного секвенирования (лектор к.б.н. Игнатьева Е.В.)	Доступ ограничен	Доступ ограничен
Лекция №4. Базы данных по генным сетям (лектор к.б.н. Игнатьева Е.В.)	Доступ ограничен	Доступ ограничен
Лекция №5. Интеграция разрозненных источников информации по биомедицинской тематике	Доступ ограничен
Лекция №6. Автоматическое извлечение знаний из научных публикаций в области биологии (лекторы к.б.н. Иванисенко В.А., Иванисенко Т.В.)	Доступ ограничен

Название	Ссылка для скачивания
Практическое занятие 1. Реконструкция сети белок-белковых взаимодействий для набора генов из базы KEGG с помощью программы GeneMANIA и последующий анализ программой Cytoscape.
Инструкции к практическому занятию 1. Часть 1	Доступ ограничен
Инструкции к практическому занятию 1. Часть 2	Доступ ограничен
Практическое занятие 2. Реконструкция сети белок-белковых взаимодействий для набора генов из базы KEGG с помощью программы STRING, их анализ в системе Cytoscape и сопоставление с данными, полученными из GeneMania
Инструкции к практическому занятию 2. Часть 1	Доступ ограничен
Инструкции к практическому занятию 2. Часть 2	Доступ ограничен
Инструкции к практическому занятию 2. Часть 3	Доступ ограничен
Практическое занятие 3. Ознакомление с методами автоматического анализа текстов (text-mining). Анализ сверхпредставленных Gene Ontology биологических процессов ресурсом DAVID. Приоритезация генов-кандидатов ресурсами Endeavour, ToppGene
Практическое занятие 4. Компьютерная система ANDSystem. Реконструкция и анализ ассоциативных генных сетей. Выявление центральных вершин в генных сетях. Кластеризация генных сетей. Сравнение результатов реконструкции генных сетей различными системами.

[Назад]