Математические основы системной биологии: моделирование молекулярно-генетических систем

Курс читает:	к.б.н. Акбердин И.Р.
Аннотация рабочей программы дисциплины	Скачать
Рабочая программа	Скачать
Фонд оценочных средств	Скачать
Трудоемкость дисциплины	2 З.Е. (72 ч.)
Форма промежуточной аттестации	Экзамен

Основной целью освоения дисциплины «Математические основы системной биологии: моделирование молекулярно-генетических систем» является ознакомление студентов с современными методами и подходами математического и компьютерного моделирования молекулярно-генетических систем, позволяющими проводить теоретический анализ механизмов функционирования живых систем и динамических особенностей их поведения на молекулярном, клеточном, организменном и популяционных уровнях их иерархической организации. Для достижения поставленной цели выделяются задачи курса:

• определить специфику объекта и метода исследования;
• дать описание основных методов и подходов математического и компьютерного моделирования с учетом рассматриваемого уровня иерархической организации живой системы;
• дать описание основных методов и подходов для решения задачи верификации параметров, исходя из имеющихся экспериментальных данных.

Программа курса состоит из четырех основных блоков лекций и соответствующих им практических занятий:
Первый блок лекций посвящен основным понятиям и терминам в области математического моделирования живых систем (модель, способы моделирования, процесс построения модели, генные сети как объект моделирования). Второй блок лекций посвящен использованию методов потокового и динамического моделирования для исследования динамики функционирования молекулярно-генетических систем на внутриклеточном уровне. Третий блок лекций посвящен подходам к моделированию распределения веществ в тканях и органах животных и растений. Заключительный блок лекций посвящен использованию различных подходов математического моделирования для описания, как структуры, так и динамики функционирования живых систем на популяционном уровне.

1. Корниш-Боуден Э. Основы ферментативной кинетики //Пер. Курганова БИ. – 1979.
2. Лихошвай В.А., Ратушный А.В., Бажан С.И., Недосекина-Ощепкова Е.А., Фадеев С.И., Хлебодарова Т.М., Колчанов В.А. Методы моделирования динамики молекулярно-генетических систем. В: «Системная компьютерная биология» (Отв. ред. Н.А.Колчанов, С.С.Гончаров, В.А. Лихошвай и В.А. Иванисенко) // Н: Изд. СО РАН. – 2008a. – С.333-393.
3 Ратнер В. А. Mолекулярно-генетические системы управления. – 1975.
4 Ризниченко Г. Ю. Лекции по математическим моделям в биологии //Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика. – 2002. – Т. 232.
5 Alon U. An introduction to systems biology: design principles of biological circuits. – CRC press, 2006.
6 Demin O., Goryanin I. Kinetic modelling in systems biology. – CRC Press, 2008.
7 Klipp E. et al. Systems biology in practice: concepts, implementation and application. – John Wiley & Sons, 2008.
8 Martello G., Smith A. The nature of embryonic stem cells //Annual review of cell and developmental biology. – 2014. – Т. 30. – №. 1. – С. 647.
9 Nowak M. Evolutionary Dynamics: Exploring the Equations of Life. – Cambridge: Harvard University Press, 2006.
10 Turing A. M. The chemical basis of morphogenesis //Philosophical Transactions of the Royal Society of London B: Biological Sciences. – 1952. – Т. 237. – №. 641. – С. 37-72.

Дополнительная литература
11. Албертс Б. и др. Молекулярная биология клетки. – 1987.
12. Горстко А. Б. Познакомьтесь с математическим моделированием. – Знание, 1991.
13. Дж М. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии: Лекции о моделях //Математическое моделирование популяций и сообществ водных животных. Л. – 1983. – С. 1-196.
14. Карнаухов А. В., Карнаухова Е. В. Применение нового метода идентификации нелинейных динамических систем для задач биохимии //Биохимия. – 2003. – Т. 68. – №. 3. – С. 309-317.
15. Григорян, А. С., Кругляков, П. В. Молекулярный контроль плюрипотентности // Гены и клетки. – 2008. – №2.
16. Демиденко Г. В., Лихошвай В. А. О дифференциальных уравнениях с запаздывающим аргументом //Сиб. мат. журн. – 2005. – Т. 46. – №. 3. – С. 538-552.
17. Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Ратушный А.В., Ананько Е.А., Игнатьева Е.В., Подколодная О.В. Обобщенный химико-кинетический метод моделирования генных сетей // Молекулярная биология. – 2001a. – Т. 35. – № 6. – С. 1072-1079.
18. Лихошвай В.А., Матушкин Ю.Г., Фадеев С.И. О связи графа генной сети с качественными режимами ее функционирования // Молекулярная биология. – 2001b. – Т. 35. – № 6. – С. 1080-1087.
19. Лихошвай В.А., Акбердин И.Р. Математическое моделирование динамики генных сетей // Учеб. пособие. Новосибирск, 2010.
20. Лихошвай В.А., Голубятников В.П., Демиденко, Г.В., Евдокимов А.А., Матвеева И.И., Фадеев С.И. Теория генных сетей. В «Системная компьютерная биология» (Отв. ред. Н.А.Колчанов, С.С.Гончаров, В.А. Лихошвай и В.А. Иванисенко) // Н: Изд. СО РАН. – 2008. – С. 397-480.
21. Медведев С. П., Шевченко А. И., Закиян С. М. Молекулярные основы поддержания самообновления и плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток млекопитающих //Acta Naturae (русскоязычная версия). – 2010. – Т. 2. – №. 3.
22. Ратнер В. А. Генетические управляющие системы: под общей ред. АА Ляпунова. – Наука, 1966. – Т. 3.
23. Хойл Ф. Математика эволюции. – 2012.
24. Чураев Р. Н. Математико-логические модели молекулярных систем управления //Исследования по математической генетике. ИЦиГ, Новосибирск. – 1975. – С. 67-76.
25. Чураев Р. Н., Ратнер В. А. Моделирование молекулярно-генетических систем управления на языке теории автоматов //Сообщ. I. В: Опероны и оперонные системы Исследования по теоретической генетике. Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР. – 1972. – С. 210-228.
26. Abbott R. et al. Hybridization and speciation //Journal of Evolutionary Biology. – 2013. – Т. 26. – №. 2. – С. 229-246.
27. Alberts B. et al. Essential cell biology. – Garland Science, 2013.
28. Andrecut M., Kauffman S. A. On the sparse reconstruction of gene networks //Journal of Computational Biology. – 2008. – Т. 15. – №. 1. – С. 21-30.
29. Bower J. M., Bolouri H. Computational modeling of genetic and biochemical networks. – MIT press, 2001.
30. Britton N. F. et al. Reaction-diffusion equations and their applications to biology. – Academic Press, 1986.
31. Chickarmane V. et al. Transcriptional dynamics of the embryonic stem cell switch //PLoS Comput Biol. – 2006. – Т. 2. – №. 9. – С. e123.
32. Chickarmane V., Peterson C. A computational model for understanding stem cell, trophectoderm and endoderm lineage determination //PLoS one. – 2008. – Т. 3. – №. 10. – С. e3478.
33. Churaev R. N., Galimzianov A. V. [Modeling real eukaryotic control gene subnetworks based on generalized threshold models] //Molekuliarnaia biologiia. – 2000. – Т. 35. – №. 6. – С. 1088-1094.
34. Cornish-Bowden A. Principles of enzyme kinetics. – Elsevier, 2014.
35. Cornish-Bowden A. An automatic method for deriving steady-state rate equations //Biochemical Journal. – 1977. – Т. 165. – №. 1. – С. 55-59.
36. Covert M. W., Palsson B. O. Constraints-based models: regulation of gene expression reduces the steady-state solution space //Journal of theoretical biology. – 2003. – Т. 221. – №. 3. – С. 309-325.
37. Covert M. W. et al. Integrating high-throughput and computational data elucidates bacterial networks //Nature. – 2004. – Т. 429. – №. 6987. – С. 92-96.
38. Edwards R. Analysis of continuous-time switching networks //Physica D: Nonlinear Phenomena. – 2000. – Т. 146. – №. 1. – С. 165-199.
39. Edwards R., Glass L. Combinatorial explosion in model gene networks //Chaos: An Interdisciplinary Journal of Nonlinear Science. – 2000. – Т. 10. – №. 3. – С. 691-704.
40. Edwards R. et al. Symbolic dynamics and computation in model gene networks //Chaos: An Interdisciplinary Journal of Nonlinear Science. – 2001. – Т. 11. – №. 1. – С. 160-169.
41. Elowitz M. B., Leibler S. A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators //Nature. – 2000. – Т. 403. – №. 6767. – С. 335-338.
42. Grimm V., Berger U. Structural realism, emergence, and predictions in next-generation ecological modelling: Synthesis from a special issue //Ecological Modelling. – 2016. – Т. 326. – С. 177-187.
43. Goh T. et al. Systems biology approaches to understand the role of auxin in root growth and development //Physiologia plantarum. – 2014. – Т. 151. – №. 1. – С. 73-82.
44. Kitano H. et al. (ed.). Foundations of systems biology. – Cambridge : MIT press, 2001. – С. 1-36.
45. Kondo S., Miura T. Reaction-diffusion model as a framework for understanding biological pattern formation //science. – 2010. – Т. 329. – №. 5999. – С. 1616-1620.
46. Likhoshvai V., Ratushny A. Generalized hill function method for modeling molecular processes //Journal of bioinformatics and computational biology. – 2007. – Т. 5. – №. 02b. – С. 521-531.
47. Loh Y. H. et al. The Oct4 and Nanog transcription network regulates pluripotency in mouse embryonic stem cells //Nature genetics. – 2006. – Т. 38. – №. 4. – С. 431-440.
48. MacArthur B. D., Ma’ayan A., Lemischka I. R. Systems biology of stem cell fate and cellular reprogramming //Nature Reviews Molecular Cell Biology. – 2009. – Т. 10. – №. 10. – С. 672-681.
49. Niwa H. How is pluripotency determined and maintained? //Development. – 2007. – Т. 134. – №. 4. – С. 635-646.
50. Niwa, H. Mechanisms of Stem Cell Self-Renewal // Essentials of Stem Cell Biology / Ed. R. Lanza, A. Atala. – Academic Press, 2014. – С. 81-94.
51. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors //cell. – 2006. – Т. 126. – №. 4. – С. 663-676.
52. Singh A. M. et al. A heterogeneous expression pattern for Nanog in embryonic stem cells //Stem cells. – 2007. – Т. 25. – №. 10. – С. 2534-2542.
53. Strogatz S. H. Nonlinear dynamics and chaos: with applications to physics, biology, chemistry, and engineering. – Westview press, 2014.

1) Введение в курс, основные понятия и термины, обзор современных подходов и методов моделирования молекулярно-генетических систем
Что такое модель и для чего она нужна? Что такое моделирование?
Какие существуют приемы и способы моделирования?
Каковы основные этапы построения модели?
Какова специфика и особенности молекулярно-генетических систем как объекта моделирования? Что такое элементарные подсистемы биологических систем?
Какие методы и подходы наиболее часто используются для моделирования динамики молекулярно-генетических систем?
Какие существуют классификации методов классификация методов и подходов моделирования динамики молекулярно-генетических систем?
В чем состоит значение теоремы Корзухина с позиций моделирования элементарных подсистем в составе моделей генных сетей?
На чем основано автоматическое конструирование компьютерных моделей молекулярно-генетических систем? (охарактеризовать основные приемы)
Дайте определение обобщенным функциям Хилла. Когда использование обобщенных функций Хилла является целесообразным при моделировании элементарных подсистем в составе моделей генных сетей? Приведите примеры обобщенных функций Хилла, описывающих процессы ингибирования, активации и смешанного типа регуляции.
2) Математическое моделирование генных сетей и метаболических путей в различных компьютерных системах
Каковы основные этапы построения математических моделей?
Каковы основные проблемы, возникающие при математическом моделировании молекулярно-генетических систем?
Какими способами осуществляется верификация параметров математических моделей молекулярно-генетических систем?
Каким образом можно промоделировать различные мутации в генных сетях?
Что такое «мутационный портрет» генной сети и как его строят?
При исследовании каких вопросов применяются математические модели молекулярно-генетических систем?
Кратко охарактеризуйте форматы представления структуры генных сетей и математических моделей молекулярно-генетических систем: SBML, SBGN, SibML, CellML.
Кратко охарактеризуйте форматы и содержание базы данных математических моделей (Biomodels, E-cell, MAMMOTH и др.) и возможности компьютерных систем для моделирования динамики генных сетей и метаболических путей (COBRA, COPASI, Cellerator, CellDesigner и др.).
3) Внутриклеточный уровень: Потоковое моделирование метаболических путей
Какова специфика и особенности потокового моделирования метаболических путей? Сформулируйте основные понятия и термины потокового моделирования.
Какие основные отличия MFA и FBA подходов?
Приведите примеры использования потокового моделирования для решения биотехнологических задач.
4) Внутриклеточный уровень: Динамическое моделирование молекулярно-генетических систем
Какова специфика и особенности обобщенного химико-кинетического метода моделирования?
Каким образом проводится формальное описание математических и компьютерных моделей генных сетей на основе обобщенного химико-кинетического метода моделирования?
Дайте краткое описание концепции «электронная клетка». Расскажите о существующих проблемах в создании «электронной клетки» и подходах к их решению.
Охарактеризуйте метаболизм нуклеотидов у E.coli и механизмы регуляции этой молекулярно-генетической системы. Кратко опишите математическую модель биосинтеза пиримидинов и режимы ее динамического поведения.
5) Тканевой и организменный уровни: Морфогены и формирование биологического паттерна
Кратко охарактеризуйте основные положения теории позиционной информации. Определите термин морфоген. Опишите основные процессы, влияющие на формирование распределения морфогена. Приведите примеры математического описания процессов диффузии, деградации (разбавления), регулируемого и нерегулируемого синтеза вещества.
6) Тканевой и организменный уровни: Математическое моделирование развития ткани растения
Кратко опишите механизмы распределения ауксина в корне и его влияние на развитие корневой системы. Опишите структурную гипотезу формирования распределения ауксина и область ее применения. Опишите математические модели «обратного фонтана» и «отраженной волны», области их применения.
Опишите основные приемы моделирования клеточной динамики. Какие допущения используют исследователи при моделировании роста и деления клеток. Опишите математические модели роста корня (1) без регуляции роста и деления клеток; (2) с регуляцией роста клеток; (3) с регуляцией деления клеток. Охарактеризуйте область применения каждой из моделей.
7) Тканевой и организменный уровни: Математическое моделирование механизмов поддержания плюрипотентности и дифференцировки эмбриональных стволовых клеток животных и человека.
Что такое плюрипотентность? Какие основные стадии эмбриогенеза животных и человека? В чем их различия между животными и человеком на различных уровнях регуляции поддержания плюрипотентности?
Кратко опишите основные механизмы поддержания плюрипотентности и дифференцировки эмбриональных стволовых клеток животных и человека.
Дайте определение понятию «коровая генная сеть» поддержания плюрипотентности и дифференцировки эмбриональных стволовых клеток животных и человека.
Опишите математическую модель «коровой генной сети» поддержания плюрипотентности и дифференцировки эмбриональных стволовых клеток животных и человека, области её применения и результаты анализа.
8) Экологическое моделирование
Приведите примеры экологических и/или популяционно-генетических моделей, реализованных в разных формализмах. Какими преимуществами и недостатками обладают эти модели и формализмы?
Сформулируйте принципы построения комплексной экологической модели.
9) Моделирование эволюционных процессов
Каким образом можно смоделировать систему, структура которой эволюционирует во времени? Приведите примеры.
Какие существуют типы видообразования, чем они отличаются и что у них общее? Приведите примеры моделей видообразования.