Математические основы системной биологии I: генные сети: математическое моделирование и анализ



Курс состоит из двух частей:

1) Лекционные занятия (ведут Лихошвай В.А., Акбердин И.Р., Лашин С.А. и Миронова В.В.)

2) Семинарские занятия (ведет Казанцев Ф.В.)

I. Организационно-методический раздел.
    1.1. Цели и задачи курса.
    1.2. Требования к уровню освоения содержания курса (дисциплины).
    1.3. Формы контроля
II. Содержание дисциплины.
    2.1. Содержание отдельных разделов и тем.
    2.2 Перечень примерных контрольных заданий для самостоятельной работы
III. Учебно-методическое обеспечение дисциплины.
    3.1 Образцы вопросов для подготовки к зачету.
    3.2 Вопросы к экзамену (обновлено в 2009).
    3.3 Список основной и дополнительной литературы
    Лекции (2009 — 2010)
    Архив лекций

I. Организационно-методический раздел.


1.1. Цели и задачи курса:

Основной целью освоения дисциплины является ознакомление студентов с современными методами и подходами математического и компьютерного моделирования молекулярно-генетических систем, позволяющими проводить теоретический анализ механизмов функционирования живых систем и динамических особенностей их поведения на молекулярном уровне.

Задачи курса:

  • определить специфику объекта и метода исследования
  • дать описание основных методов и подходов математического и компьютерного моделирования, обратив особое внимание на обобщенный химико-кинетических подход моделирования,
  • дать описание основных методов и подходов для решения задачи верификации параметров, исходя из имеющихся экспериментальных данных,
  • дать описание основных методов и подходов для решения задачи управления динамическими системами.

[Назад]

1.2. Требования к уровню освоения содержания курса (дисциплины)

По окончании изучения указанной дисциплины студент должен

  • иметь представление об особенностях и специфике объекта и метода исследования,
  • знать основные методы и подходы математического и компьютерного моделирования динамики молекулярно-генетических систем, решения обратной задачи и задачи управления,
  • уметь обосновывать выбор того или иного метода, интерпретировать полученные результаты с учетом всех ограничений и особенностей используемого метода,
  • иметь представление и навыки моделирования молекулярно-генетических систем с помощью обобщенного химико-кинетического подхода.

[Назад]


1.3. Формы контроля

По завершению курса проходит зачет по семинарским занятиям, что является допуском к экзамену.

[Назад]

II. Содержание дисциплины.

В курсе представлены современные методы и подходы математического и компьютерного моделирования динамики молекулярно-генетических систем, решения обратной задачи и задачи управления динамическими системами. Данное направление в системной биологии и биоинформатике является одним из самых актуальных на сегодняшний день. Актуальность этого курса определяется тем, что с появившимися в последние годы и принимающими все более масштабное распространение новые экспериментальные технологии, позволяющие автоматически получать динамические характеристики функционирования в клетках сотен и тысяч генов и их продуктов, на первый план выдвинулась проблема анализа огромных объемов экспериментальных данных, отражающих сложные процессы функционирования молекулярно-генетических систем, исследования структурной организации, молекулярных механизмов функционирования, закономерностей эволюции молекулярно-генетических систем, оценки влияния мутаций на функцию молекулярно-генетических систем, реконструкции генных сетей на основе экспериментальных данных и т.д. Исследование данных вопросов принципиально невозможно без использования современных информационных технологий и эффективных математических методов анализа данных и моделирования биологических систем и процессов.

Продолжительность курса 38 часов (28 часов – лекции, 10 часов – семинары).

[Назад]


2.1 Содержание отдельных разделов и тем.

1) Введение в курс, основные понятия и термины, обзор современных подходов и методов моделирования молекулярно-генетических систем. Рассмотрение общих понятий: Что такое модель и для чего она нужна? Что такое моделирование? Приемы и способы моделирования. Процесс построения модели. Генные сети как объект моделирования, их специфика и особенности. Основные методы и подходы моделирования динамики молекулярно-генетических сетей и их классификация. Автоматическое конструирование математических моделей на основе информации из баз данных.

2) Математические модели гомеостатических генных сетей и генных сетей развивающихся систем

Рассмотрение математических моделей 2 генных сетей: (i) генная сеть, контролирующая гомеостаз холестерина в клетке (отрицательные обратные связи); (ii) генная сеть регуляции дифференцировки эритроидной клетки (положительные обратные связи). Построение математических моделей, возникновение различных моделей одной и той же биологической системы. Проблемы математического моделирования генных сетей. Верификация параметров математических моделей генных сетей (решение обратной задачи).Моделирование динамики генных сетей при разнообразных воздействиях на них в норме и при различных мутациях. Исследование «мутационных портретов» генных сетей. Моделирование и анализ эволюции генных сетей. Применение математических моделей генных сетей на практике и для исследования фундаментальных проблем.

3) Обобщенный химико-кинетический метод моделирования. Специфика и особенности данного подхода. Формальное описание математических и компьютерных моделей генных сетей на основе обобщенного химико-кинетического метода моделирования. Моделирование с помощью данного подхода таких структурных и функциональных особенностей молекулярно-генетических систем, как:

  • цис- и транс- эффекты;
  • взаимное расположение и ориентацию генов и их регуляторных сайтов;
  • взаимное расположение и ориентацию генов и их регуляторных сайтов;
  • матричность фундаментальных процессов (репликация, транскрипция, трансляция);
  • полиплоидия;
  • генетические перестройки, рекомбинация, кросcинговер;
  • мутации;
  • многокомпартментость;

4) Стохастическая модель трансляции. Общие представления о механизме трансляции, его роли и связи с другими процессами организма. Различия аппарата трансляции у прокариот и эукариот (инициация, сплайсинг, трансляция оперонов и т.д.). Общая модель элонгации в биологических терминах. Метод Монте-Карло с непрерывным временем – общая схема, области применения. Стохастическая модель элонгации – алгоритм. Полученные с помощью модели результаты и перспективы использования модели. Неравномерное использование синонимичных кодонов – современные представления.

5) Проблема верификации параметров математических моделей: решение обратной задачи. Использование генетических и эволюционных алгоритмов для верификации параметров математических моделей (решение обратной задачи). Явные методы идентификации параметров математических моделей. Способы распараллеливания описанных методик.

6) Решение задач управления динамическими системами. Математические модели. Понятие динамической системы. Управление: устойчивость, управляемость, обратная связь. Типичные задачи. Методы решения. Необходимые и достаточные условия экстремума. От метода неопределенных множителей Лагранжа к дифференциалу Гато. Функционал. Задача Майера, Лагранжа, Больца.

Классические задачи вариационного исчисления:

  • Проблема Годдарда.
  • Крейсерский режим полета самолета с минимальным расходом топлива.
  • Запуск ИСЗ на орбиту.
  • Мягкая посадка на Луну.
  • Полет ракеты на максимальную дальность, «Катюша».
  • Управление пограничным слоем.
  • Задачи управления в динамике генных сетей.

7) Спорадические проявление латентного фенотипа в процессе эволюции. «Молекулярный триггер». Эпигенетическое наследование. Простейшая самовоспроизводящая система (ПСС), состоящая всего из двух генов, ответственных за рост и удвоение с одной стороны и за трансляцию с другой. Реализация двух разных состояний ПСС – двух фенотипов. Условия реализации. Отличие от «молекулярного триггера».

8) Гипотетические генные сети. Понятие гипотетической генной сети. Выделение регуляторной части (отрицательных и положительных обратных связей) в молекулярно-генетических системах. Модели гипотетических генных сетей. Системы уравнений, описывающие динамику функционирования гипотетических генных сетей. Стационарные решения, устойчивость. Представление гипотетических генных сетей ориентированными графами. 4 класса гипотетических генных сетей. Динамические свойства канонических гипотетических генных сетей. Критерий количества стационаров. (n,k)-критерий.

[Назад]


2.2 Перечень примерных контрольных заданий для самостоятельной работы

  1. Построить математическую модель автореприссирующегося оперона;
  2. Построить математическую модель молекулярного триггера;
  3. Построить математическую модель циклической ситемы, состоящей из трех генетических элементов;
  4. Построить математическую модель последовательной цепи моносубстратных ферментативных реакций с ингибированием конечным продуктом первоначального фермента;
  5. На основе модели экспрессии моноаллельного локуса и димеризации синтезируемого белка построить модель для диаллельного случая.

[Назад]

III. Учебно-методическое обеспечение дисциплины.


3.1 Образцы вопросов для подготовки к зачету

1) Введение в курс, основные понятия и термины, обзор современных подходов и методов моделирования молекулярно-генетических систем

Что такое модель и для чего она нужна? Что такое моделирование?

Какие существуют приемы и способы моделирования?

Каковы основные этапы построения модели?

Какова специфика и особенности молекулярно-генетических систем как объекта моделирования?

Какие методы и подходы наиболее часто используются для моделирования динамики молекулярно-генетических систем?

Какие существуют классификации методов классификация методов и подходов моделирования динамики молекулярно-генетических систем?

На чем основано автоматическое конструирование компьютерных моделей молекулярно-генетических систем? (охарактиризовать основные приемы)

2) Математические модели гомеостатических геных сетей и генных сетей развивающихся систем

Каковы основные особенности структурно-функциональной организыции генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина в клетке?

Каковы основные особенности структурно-функциональной организыции генной сети регуляции дифференцировки эритроидной клетки?

Каковы основные этапы построения математических моделей?

Каковы основные проблемы, возникающие при математическом моделировании молекулярно-генетических систем?

Какими способами осуществляется верификация параметров математических моделей молекулярно-генетических систем?

Каким образом можно промоделировать различные мутации в генных сетях?

Что такое «мутационный портрет» генной сети и как его строят?

Какие существуют способы моделирования эволюции генных сетей?

При исследовании каких вопросов применяются математические модели молекулярно-генетических систем?

3) Обобщенный химико-кинетический метод моделирования.

Какова специфика и особенности обобщенного химико-кинетический метода моделирования?

Каким образом проводится формальное описание математических и компьютерных моделей генных сетей на основе обобщенного химико-кинетического метода моделирования?

Каким способом можно промоделировать с помощью обобщенного химико-кинетический подхода цис- и транс- эффекты?

Каким способом можно промоделировать с помощью обобщенного химико-кинетический подхода взаимное расположение и ориентацию генов и их регуляторных сайтов?

Каким способом можно промоделировать с помощью обобщенного химико-кинетический подхода взаимное расположение и ориентацию генов и их регуляторных сайтов?

Каким способом можно промоделировать с помощью обобщенного химико-кинетический подхода матричность фундаментальных процессов?

Каким способом можно промоделировать с помощью обобщенного химико-кинетический подхода полиплоидию?

Каким способом можно промоделировать с помощью обобщенного химико-кинетический подхода генетические перестройки и различного сорта мутации?

Каким способом можно промоделировать с помощью обобщенного химико-кинетический подхода многокомпартментость?

4) Стохастическая модель трансляции

Трансляция у прокариот и эукариот – чем они отличаются на клеточном уровне?

Стадии трансляции – какие они?

Инициация у прокариот и эукариот – в чем их отличие?

Стадии элонгации – как работает рибосома?

Синонимичные кодоны.

Приближенное вычисление площади фигуры методом Монте-Карло.

Химическая реакция как случайный процесс.

Общий алгоритм стохастического моделирования химических реакций.

Модель трансляции на базе алгоритма Гибсона. Элементарные события в модели.

Распределение медленных кодонов в начале мРНК E.coli – как, зачем и почему?

5) Проблема верификации параметров математических моделей: решение обратной задачи.

Генетические и эволюционные алгоритмы верификации параметров математических моделей.

Явные методы идентификации параметров математических моделей.

Способы распараллеливания генетических и эволюционных алгоритмов.

Способы распараллеливания явных методов идентификации параметров математических моделей.

6) Решение задач управления динамическими системами.

Написать выражение для функционала в задаче Майера.

Дать определение дифференциала Гато.

7) Спорадические проявление латентного фенотипа в процессе эволюции.

Что такое эпигенетическое наследование?

Спорадическое проявление латентного фенотипа в процессе эволюции для простейшей самовоспроизводящейся системы (ПСС), состоящей из двух генов.

8) Гипотетические генные сети.

В чем заключается понятие гипотетической генной сети и какие существуют модели гипотетических генных сетей?

С помощью каких систем уравнений можно описать динамику функционирования гипотетических генных сетей?

Каким образом гипотетических генных сетей представляются в виде ориентированных графов?

Какие существуют 4 класса гипотетических генных сетей?

Динамические свойства канонических гипотетических генных сетей.

Критерий количества стационаров и (n,k)-критерий.

[Назад]


3.2 Вопросы к экзамену (обновлено в 2009). (скачать)

[Назад]


3.3 Список основной и дополнительной литературы

  1. Горстко А.Б. Познакомьтесь с математическим моделированием. – М.: Знание, 1991. – 160 с.
  2. Ризниченко Г.Ю. Лекции по математическим моделям в биологии. Часть 1. – Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», 2002, 232 с.
  3. Марри Дж. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии. Лекции о моделях: Пер. С англ. – Мир, 1983, 397 с.
  4. Computational Modeling of Genetic and Biochemical Networks. Edited by James M. Bower and Hamid Bolouri. The MIT Press, Cambridge, Massachusetts, London, England, pp. 335.
  5. Льюин Б., Гены: Пер. С англ. – М.: Мир, 1987
  6. Албертс Б., и др., Молекулярная биология клетки, т. 1, М.: Мир, 1994.
  7. Соболь И.М., Метод Монте-Карло, М., Наука, 1968 («Популярные лекции по математике», вып. 46).
  8. Спирин А.С., Биосинтез белка: элонгация полипептида и терминация трансляции. // Соросовский Образовательный Журнал. 1999. №6.
  9. Спирин А.С., Принципы функционирования рибосом // Соросовский Образовательный Журнал. 1999. № 4.
  10. Батищев Д. И. Генетические алгоритмы решения экстремальных задач / Под ред. Львовича Я.Е.: Учеб. пособие. Воронеж, 1995.
  11. Карнаухов А.В., Карнаухова Е.В. Применение нового метода идентификации нелинейных динамических систем для задач биохимии. БИОХИМИЯ, 2003, том 68, вып. 3 , с. 309-317
  12. Корнеев В.Д. Параллельное программирование в MPI. Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», 2003, 301 с.

[Назад]

Лекции (2009- 2010)

Название Комментарии к лекциям Презентация
Лекция №1 Математическое моделирование динамики молекулярно-генетических систем
Лекция №2 Математическая модель репликации РНК репликона вируса гепатита С в клетке
Лекция №3 Моделирование генной сети, контролирующей синтез и конъюгацию ауксина в клетке растений
Лекция №4 Моделирование эмбрионального роста и развития меристемы побега Arabidopsis thaliana
Лекция №5 Математическое и компьютерное моделирование эволюции сообществ гаплоидных организмов
Лекция №6 Моделирование распределения ауксина в корне растений
Лекция №7 Математическое моделирование внутриклеточного онтогенеза вируса гриппа
Лекция №8 Верификация параметров математических моделей: Решение обратной задачи
Лекция №9, 10, 11Введение в теорию генных сетей

[Назад]